在马里兰州银泉的一个庞大的设施里，美国国防部(DoD)积累了大量的流行病学宝藏。每一个篮球场大小的步行式冰冻室里有7200万小瓶的血清，这些血清被仔细地记录并分类到存放近4米高的纸箱中。技术人员穿上冬衣，戴上手套，也只能在?30°C的冷藏箱里呆上20分钟。他们取出的小瓶，这里面盛满了数不清的财富。

马萨诸塞州波士顿哈佛大学陈氏医学院(Harvard T.H.Chan Medical School)的流行病学家阿尔贝托·阿舍里奥(Alberto Ascherio)认为，这些小瓶在探索多发性硬化症(MS)病因的过程中提供了一份罕见的礼物。多发性硬化症是一种免疫系统攻击神经细胞的疾病。

长期以来，研究人员一直怀疑多发性硬化症和eb病毒(EBV)之间存在联系，但很难建立强有力的联系，部分原因是几乎每个人都会在某个时候感染eb病毒，而大多数是无害的。国防部冷冻库里的样本提供了一个探索这一联系的绝佳机会。在分析了自1993年以来从1000多万陆军、海军和空军服役人员中收集的数据和样本后，阿切里奥发现，EBV病毒感染使MS的风险增加了32倍。

Ascherio说：“我从未见过两个病毒有如此之大的俩系。要知道就算是吸烟也只是会使患肺癌的风险增加15至30倍。”

这些结果，再加上对病毒如何引发脑损伤的新的机械洞察。提高了治疗甚至预防EBV疫苗A期试验的前景，尽管还需要数年或几十年，大型试验才能揭示疫苗是否能有效预防。

这些进展出现的时候，研究人员对病毒感染后的几个月和几年后发生的事情比以往任何时候都更感兴趣。冠状病毒大流行两年后，大量人在首次感染SARS-CoV-2后面临持续症状。长期以来，公众和卫生官员对新冠肺炎的担忧日益突出，供资方已经投入了10多亿美元来了解这一模糊的病毒后状况的生物学。

对多发性硬化症病因的长期研究突出了问题和解开传染病和后来的慢性疾病之间复杂关系的希望。这些调查的进展看似缓慢，但马萨诸塞州伍斯特市的麻省大学陈医学院(Massachusetts Chan Medical School)专门研究儿童传染病的临床科学家凯瑟琳·卢祖里亚加(Katherine Luzuriaga)对科学的稳步前进充满信心。“随着科学方法和技术的发展，”她说，“我认为我们将对病毒传播后的情况有更多的了解。”

神秘起源

一个多世纪以来，研究人员一直试图证明各种慢性疾病的根源在于感染。诺贝尔奖得主微生物学家巴里马歇尔甚至喝了一杯幽门螺杆菌细菌显示它们会引起慢性胃溃疡。其他人认为，从肌无力性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征到阿尔茨海默氏病等复杂疾病与某些病原体有关，但很难找到确凿的证据。在某些情况下，这可能是因为多种病原体和因素在起作用；在另一些情况下，这可能是因为这种关系并不真实。

今年，两项研究进一步证实了EBV可导致多发性硬化症的证据。

MS是一种使人衰弱的自身免疫性疾病，全世界约有280万人受其影响。由于免疫系统攻击大脑和脊髓中的神经，剥离其保护髓鞘，患有多发性硬化症的人会出现疲劳、麻木、疼痛、失明和抑郁等症状。随着时间的推移，症状会恶化，并可能导致残疾和预期寿命缩短。药物可以减缓疾病的发展，但不能完全预防。

导致免疫系统失灵并导致多发性硬化症的因素似乎有几个。病例的地理分布和其他数据表明，缺乏阳光和维生素D是造成多发性硬化症的原因之一。遗传因素会增加这种风险，至少有一点。EBV最早发现于1964年，至少从20世纪70年代起就被怀疑存在。

EBV无处不在：95%以上的成年人被感染。大多数感染不会引起任何症状，但是EBV可以引发一种叫做传染性单核细胞增多症的疾病。没有人能完全清除体内的病毒。然而在英国，只有一小部分人患上了MS-比例约为0.2%。这给研究人员带来了一个难题：你怎么能证明一种几乎无处不在的病毒会在少数不幸的人身上引起自身免疫性疾病？

Ascherio的流行病学方法是利用医疗记录和国防部储存的血清样本跟踪新兵的MS和EBV状态。他和他的团队在《Science》杂志上报道称，他们确认了955名在军队服役期间被诊断出多发性硬化的人。研究小组显示，这些人中只有35人在服务开始时不携带爱波斯坦巴尔病毒。除了一人以外，所有人在被诊断为多发性硬化症时都感染了EBV，感染率为97%。相比之下，未患多发性硬化症的对照组的感染率为57%。

然后，研究小组测量了一种叫做神经丝轻链的蛋白质的水平，这是一种神经变性的标志。EBV感染后，那些继续发展为MS的个体的神经变性水平高于没有发生这种疾病的人。

对Ascherio来说，这一分析证明了病毒驱动了慢性疾病，即使需要做更多的工作来找出为什么只有一小部分感染导致MS。“我们都被洗脑了，即相关性不是因果关系。但是对所有的数据给我一个替代的解释，“他说。

一种可能的解释是，摇摇欲坠的免疫系统是MS的早期征兆，病毒入侵者-包括EBV-利用了感染的机会。Ascherio未能在血清样本中找到其他病毒的迹象，这有助于否定这一假设。但一些方面的疑虑依然存在。马歇尔的反对者对他的观点提出了类似的观点，认为溃疡可能会为幽门螺杆菌感染，而不是反过来的。

比尔·罗宾逊(BillRobinson)是加州斯坦福大学(StanfordUniversity)的免疫学和风湿病学主管，由于这个原因，他曾拒绝接受EBV-MS假说。罗宾逊说：“我非常怀疑EBV是否参与其中。”在用了五年的时间使用一系列免疫技术来研究多发性硬化症患者的抗体之后，他做了一个U型转变。

在EBV感染期间，被称为B细胞的免疫系统细胞会产生抗体，对抗病毒产生的一种名为EBNA1的蛋白质。这种蛋白质碰巧与中枢神经系统中的一种叫做GlialCAM的蛋白质在结构上有一些相似之处。随着时间的推移，一些B细胞开始产生抗体，结合EBNA1和GlialCAM。其结果是友军对神经元的攻击。罗宾逊和他的同事今年在《Nature》杂志上报道说，大约20-25%的多发性硬化症患者携带这些抗体。

“这改变了一切。为我们的工作提供了一种机制，“罗宾逊说。

宾夕法尼亚州费城Wistar研究所的分子病毒学家paul lieberman说，坚实的流行病学数据和机械解释的结合是后病毒理论的一个引人注目的关键点。他说，甚至在最新数据公布之前，他就被说服了，但这些数据“进一步推动了这一趋势”。说服怀疑者的最可靠的方法是表明，预防或治疗EBV可以抵挡MS。“临床试验绝对值得一试，” lieberman说。“目前还不完全清楚如何做到这一点。”

控制EBV

第一步是找到控制EBV病毒的方法。今年1月，卢祖里亚加目睹了一名健康志愿者走进一间无菌检查室，参加一项可能的竞争对手的试验，这是一种名为mRNA-1189的疫苗，由马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Moderna生产。Moderna希望在其mRNA COVID-19疫苗成功的基础上，对EBV进行研究。mRNA-1189编码四种EBV蛋白，这些蛋白可能教会免疫系统抵抗病毒感染。Moderna的另一种候选疫苗mRNA-1195被设计用来帮助免疫系统控制已经携带爱波斯坦病毒的人。来自美国国立卫生研究院的两种eb病毒候选疫苗也正在进行临床试验。

“这是非常令人兴奋的，”Luzuriaga说，他是mrna-1189试验的首席研究员。

第一次试验的目的是证明这些候选疫苗是安全的，并且可以减轻传染性单核细胞增多症的负担。这种疾病也被称为单纯性、腺性发热和接吻性疾病，可引起症状，包括极度疲劳和发烧，并影响30-50%的青少年或年轻人首次感染EBV。

要证明EBV疫苗对多发性硬化症有好处，就需要进行更重的提升。马里兰州贝塞斯达国家过敏和传染病研究所传染病实验室主任JeffreyCohen估计，一项试验将需要数万名年轻的志愿者，随后长达十年。由于病毒的普遍存在，即使对尚未感染EBV的志愿者进行筛查，也会引起后勤上的头痛。

伦敦玛丽皇后大学(Queen Mary University Of London)神经病学家露丝·多布森(RuthDobson)说，从给婴儿接种疫苗开始的预防试验将使筛查变得更容易或不必要。但是MS通常在20到40岁之间进行攻击，所以研究人员要等上几十年才能得到结果。她说：“我必须拥有时间与经费跟进才能完成这项试验。”

对科恩来说，最有可能的方法是等待EBV疫苗被批准用于预防传染性单核细胞增多症，然后跟踪接受者是否平均患上了多发性硬化症，一种疫苗大约需要十年时间才能进行临床试验。经批准后，观测数据将需要更多年的积累，但没有预期试验的实际挑战。他补充说，美国食品和药物管理局(Fda)等卫生当局可能需要授权进行批准后的研究；否则，公司就没有什么收集数据的动力。“这是一个非常重要的教训。”

在最好的情况下，EBV疫苗将提供长期无菌免疫阻断感染。预防人类乳头瘤病毒的疫苗可以预防子宫颈癌。但以前的EBV疫苗候选者并没有给予这种程度的保护(新冠肺炎疫苗也是如此，这种疫苗可以减轻疾病的严重性，但不一定能预防SARS-CoV-2的感染)。

罗宾逊说，部分保护性的EBV疫苗仍然可以预防MS，但它们的成功将取决于EBV感染如何触发其下游效应。一次病毒感染是否会引发病毒后的问题，或者病毒的水平和长期持久性是否会产生影响？对于EBV-MS和其他许多疑似病毒后疾病，这些都是有重大影响的公开问题。

如果病毒载量和持久性很重要，那么抗病毒药物是预防病毒后疾病的另一个好选择。例如，消灭丙型肝炎病毒的抗病毒药物有助于减轻这种病毒可能引起的慢性肝病的负担。

但要想奏效，抗病毒药物需要在他们的工作中发挥出色的作用。目前，没有任何足够的力量来杀死EBV，准备进行严格的临床试验。科恩说：“我们没有一种真正的抗病毒药物来针对EBV感染的细胞。”他补充说，有几种药物减缓了病毒的复制，但不足以清除病毒，也不足以改变传染性单核细胞增多症的临床进程。

这可能是因为病毒在其生命周期中有两个阶段：一个裂解阶段，它像MAD一样复制；另一个潜伏阶段，它隐藏在免疫系统中。众所周知，潜伏的病毒具有很强的杀伤力：当齿轮几乎转动的时候，很难堵塞病毒的机器。

“我当然不会说这会很容易，”利伯曼说，他正在开发针对EBNA1的抗病毒药物来清除潜伏的病毒。如果社会能够消除这两个阶段的相对贡献，以及如何重新激活潜伏的病毒，它就会打开新的大门。

另一个策略是摧毁病毒的滋生地：B细胞。加州旧金山南部的Atara生物治疗学公司正在尝试这一方法，ATA 188是一种由免疫T细胞制成的疗法，其目的是寻找并摧毁携带EBV的B细胞。

一个I/II阶段的试验正在对已经有进展的MS患者进行，希望减缓疾病的进展。初步结果将于今年晚些时候公布。罗宾逊说：“如果他们看到了活动，那就意味着游戏还在继续。”

但是一旦脑损伤开始，神经系统疾病就很难治疗了。在疾病早期使用T细胞疗法可能会取得最好的效果，但它们是一种安全状况不确定的新兴疗法，不太可能成为大规模预防试验的候选。

位于康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学神经病学家艾琳·朗闸考虑了如何平衡早期干预的需要和治疗可能带来的副作用。她选择的治疗方法是美国食品及药物管理局(FDA)批准的药物ocrelizumab，该药物可以杀死B细胞来重置功能失调的免疫系统。它不是作为一种抗病毒设计的，但幸运的是，它至少击倒了部分EBV储藏室。然而，由于它广泛地消耗了免疫系统，接受治疗的个人面临其他感染的高风险。为一个没有疾病的人付出代价是很高的。

所以龙闸公司一直在寻找那些收益最多的公司。一小部分人的大脑损伤区域与MS造成的相似，但没有伴随的症状。这样的病变有时会在脑部扫描中偶然发现。这些人中有近一半将在发现后的十年内发展为MS。

“如果你告诉我，我有50：50的机会得到MS，我会想做些什么，”龙闸说。一项试验在100名有病变的患者中测试ocrelizumab是否能减缓MS的发展，正在招募参与者。

研究人员也在努力找出其他病毒后并发症的高危人群，以缓解这些临床试验。

罗宾逊说，部分

做好准备